白介素-6和降钙素原在低出生体重新生儿细菌感染性疾病中的预测价值

周炜 俞君 曾雪琪 季翠红

[摘要] 目的 探讨白介素-6（IL-6）和降钙素原（PCT）在预测低体重新生儿细菌感染性疾病中的价值，为预防和及时治疗新生儿感染提供依据。

方法 选取2015年3月—2017年3月上海市奉贤区中心医院儿科69例低出生体重新生儿为低出生体重新生儿组，选取同期产房分娩的正常新生儿30名为正常组。根据临床症状将低出生体重新生儿组分为疑似细菌感染亚组（17例）、败血症亚组（6例）及无感染亚组（46例）。检测正常组及低出生体重新生儿组入院后4 h内（入院后）白细胞（WBC）、中性粒细胞（Neu）、C反应蛋白（CRP）、PCT和IL-6水平;检测不同亚组间入院后WBC、Neu、CRP、PCT和IL-6水平及治愈后4 h内（治愈后）PCT和IL-6水平。ROC曲线检测低出生体重新生儿败血症的预测价值。

结果 低出生体重新生儿组入院后PCT水平高于正常组，IL-6水平低于正常组，差异均有统计学意义（均P < 0.05），两组WBC、Neu、CRP水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。入院后，三亚组间PCT和IL-6水平比较，差异均有统计学意义（均P < 0.05）;但三亚组间WBC、Neu、CRP水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治愈后，三亚组间PCT和IL-6水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。ROC曲线显示，PCT和IL-6预测低出生体重新生儿败血症的最佳临界值分别为2.15 ng/L和12.34 pg/mL时，敏感度均为83.3%，特异性分别为81.0%和71.4%;联合检测敏感度为87.3%，特异性为83.3%。

结论 PCT和IL-6检测及二者联合检测对低出生体重新生儿败血症预测均有一定准确性，其中联合检测价值最优。

[关键词] 白介素-6;降钙素原;低出生体重;新生儿;败血症

[中图分类号] R725.1          [文獻标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）07（c）-0109-04

The value of interleukin-6 and procalcitonin to predict bacterial infection in low birth weight neonates

ZHOU Wei   YU Jun   ZENG Xueqi   JI Cuihong

Department of Pediatrics， South Hospital of Shanghai Sixth People′s Hospital  Fengxian District Central Hospital， Shanghai   201499， China

[Abstract] Objective To explore the value of interleukin-6 （IL-6） and procalcitonin （PCT） to predict bacterial infection in low birth weight neonates， and provide reference to prevent and timely treatment of neonatal infection. Methods From March 2015 to March 2017， 69 neonates with low birth weight in Department of Pediatrics， Fengxian District Central Hospital of Shanghai were selected as the low birth weight neonate group， and 30 normal neonates delivered in the delivery room during the same period were selected as the normal group. According to clinical symptoms， the low birth weight neonate group were divided into suspected bacterial infection subgroup （17 cases）， sepsis subgroup （6 cases） and non-infection subgroup （46 cases）. White blood cell （WBC）， neutrophil （Neu）， C-reactive protein （CRP）， PCT and IL-6 levels were measured in the normal group and the low birth weight neonate group within 4 h after admission （after admission）; WBC， Neu， CRP， PCT and IL-6 levels after admission and PCT and IL-6 levels within 4 h after treatment （after treatment） were measured between different subgroups. The predictive value of ROC curve in detecting low birth weight neonates sepsis. Results The levels of PCT and IL-6 in the low birth weight neonate group after admission were higher than those in the normal group， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. WBC， Neu and CRP levels of the two groups were not statistically significant （P > 0.05）. After admission， PCT and IL-6 levels were compared among three subgroups， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）; while there were no significant differences in WBC， Neu and CRP levels among three subgroups （P > 0.05）. After treatment， there were no significant differences in PCT and IL-6 levels among three subgroups （P > 0.05）. ROC curve showed that the optimal critical values of PCT and IL-6 for predicting in low birth weight neonate sepsis were 2.15 ng/L and 12.34 pg/mL， sensitivity was all 83.3%， specificity were 81.0% and 71.4% respectively， and the sensitivity and specificity of the combined test were 87.3% and 83.3% respectively. Conclusion Both PCT and IL-6 test and their combined test have certain accuracy in predicting low birth weight neonate sepsis， among which combined test has the best value.

[Key words] Interleukin-6; Procalcitonin; Low birth weight; Neonate; Sepsis

新生儿免疫系统功能低下，出生后容易发生细菌感染性疾病，在院内和院外的发病率均较高[1]。新生儿病情进展迅速[2]，如未及时诊断治疗，易继发败血症，多器官功能受累[3]，病死率高。低出生体重儿（出生体重<2500 g）各器官功能尚未发育完善，更易发生细菌感染，且临床症状不典型，诊断更加困难。因此，探索预测低体重儿细菌感染的实验标志物对预防控制其感染至关重要[4]。目前，戴红梅等[5]研究显示降钙素原（PCT）、C-反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）均与新生儿细菌感染类型及严重程度相关。本研究以上海市奉贤区中心医院（以下简称“我院”）进行单中心研究，重点探讨IL-6与PCT对低出生体重新生儿败血症的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年3月—2017年3月我院儿科69例新生儿病房低出生体重新生儿为低出生体重新生儿组，排除已经在外院门急诊治疗3 d以上或住院2 d以上者，在其他医院出院时间<48 h，高度怀疑免疫抑制疾病，出生缺陷者。选取同期产房分娩的正常新生儿30名为正常组。参照《新生儿败血症诊疗方案》，根据临床症状体征及实验室辅助检查结果综合判断，若存在以下症状之一：发热或体温不升、精神萎靡、反应欠佳、肤色灰暗或皮肤花纹、拒奶或吐奶、外周血象异常、PCT偏高，高度怀疑感染者为疑似细菌感染亚组（17例）;对于伴有神经系统异常症状体征如肌张力异常、抽搐等或伴有微循环障碍者如肢端湿冷、心率偏快、毛细血管再充盈时间延长等，且血培养结果阳性者为败血症亚组[6]（6例）;患儿一般情况好，无以上表现为无感染亚组（46例）。本研究经我院医学伦理委员会批准，并签署家属知情同意书。正常组与低出生体重新生儿组性别比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。低出生体重新生儿组体重、孕龄低于正常组，差异均有高度统计学意义（均P < 0.01）。见表1。

表1   两组一般资料比较（x±s）

1.2 观察指标

①正常组新生儿于出生后断脐前留取脐带血;低出生体重新生儿组入院后4 h内（入院后）及治愈后4 h内（治愈后）采集血液标本，检测正常组及低出生体重新生儿组入院后白细胞（WBC）、中性粒细胞（Neu）、CRP、PCT和IL-6水平。②检测不同亚组入院后WBC、Neu、CRP、PCT和IL-6水平及治愈后PCT和IL-6水平。所有检测均由医院检验科辅助完成，IL-6检测外送兰卫检验公司，PCT测定采用半定量胶体金免疫结合法，CRP测定采用免疫比浊法。

1.3 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数據分析，符合正态分布计量资料用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用LSD-t检验;不符合正态分布的改用中位数（M），四分位数（P25，P75）表示，两组间比较采用非参数检验（秩和检验）。计数资料用例数表示，组间比较采用χ2检验;ROC曲线检测低出生体重新生儿败血症的预测价值。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 正常组及低出生体重新生儿组入院后血液指标比较

低出生体重新生儿组入院后PCT水平高于正常组，IL-6水平低于正常组，差异均有统计学意义（均P < 0.05），两组WBC、Neu、CRP水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.2 不同亚组间血液指标比较

2.2.1 入院后血液指标比较  三亚组间PCT和IL-6水平比较，差异均有统计学意义（均P < 0.05）;败血症亚组PCT和IL-6水平高于无感染亚组、疑似细菌感染亚组，疑似细菌感染亚组PCT和IL-6水平高于无感染亚组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。三亚组间WBC、Neu、CRP水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.2.2 治愈后PCT及IL-6水平比较  不同亚组间PCT和IL-6水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

2.3 IL-6、PCT及二者联合检测对低出生体重新生儿败血症的预测价值

ROC曲线显示，PCT和IL-6曲线下面积（AUC）分别为0.907和0.825，预测低出生体重新生儿败血症的最佳临界值分别为2.15 ng/L和12.34 pg/mL，敏感度均为83.3%，特异性分别为81.0%和71.4%;联合检测ROC曲线下面积为0.915，敏感度为87.3%，特异性为83.3%。见图1、表5。

3 讨论

新生儿败血症是新生儿发病和死亡的常见原因之一，低出生体重的新生儿各器官功能发育欠佳，更容易发生新生儿感染，继发败血症，病死率为20%～70%。细菌感染性疾病早期症状和体征特异性较差，细菌学结果滞后或易受影响，诊断困难。因此，寻找对于预测细菌性疾病具有较高灵敏度与特异性的实验室指标不仅有利于细菌感染早期识别、安全有效地治疗，而且在一定程度上防止抗生素滥用所造成的菌群耐药的产生。目前，有关低出生体重新生儿细菌感染的研究很多，与其相关的炎症指标也有很多，如WBC、CRP、PCT、IL-6、肾上腺髓质素前体等[7-9]。本研究重点探讨PCT和IL-6对低出生体重新生儿细菌感染的预测价值。

PCT是一种蛋白质，由甲状腺C细胞合成，当人体受到细菌、真菌、寄生虫感染或发生脓毒症、多脏器功能衰竭时，其在血浆中呈升高趋势。对于新生儿来说，通常感染4 h后会出现血浆PCT升高的情况， 6～8 h达到最高峰，24 h内保持较高水平。郭浚等[10]认为新生儿PCT水平已经不受母体、缺氧窒息等应激反应的影响，仅与患儿感染的程度相关。Genel等[11]、吕菊红等[12]研究发现，PCT是临床诊断早发型新生儿败血症的重要参考指标，甚至将其作为对早发型新生儿败血症的诊断标准。血清PCT的水平与感染的病原体及严重程度密切相关。本研究结果显示，PCT预测低出生体重新生儿败血症的最佳临界值为2.15 ng/L，敏感度为83.3%，特异性81.0%，与黄永洪等[13]、樊淑珍等[14]结果相同。PCT不受母体、应激、抽搐、缺氧等因素的影响，且特异性和灵敏度高，是区别病毒感染和细菌感染最灵敏的指标，可判断细菌感染的程度、疗效及预后。本研究结果显示，入院前三亚组间PCT和IL-6水平比较，差异均有统计学意义（均P < 0.05）;治愈后三亚组间PCT和IL-6水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。提示治疗有效，与陈巧红等[15]研究结果一致。

IL-6主要由纤维母细胞、单核细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞等构成。机体受到炎症刺激后，T细胞、B细胞、单核巨噬细胞及内皮细胞会分泌这种细胞因子，因此感染患儿IL-6水平会上升。Siewert等[16]研究发现IL-6在感染，甚至可能在临床症状出现之前即可检测到，且血中含量稳定。Tasci等[17]研究发现脐带血IL-6预测感染具有高敏感度和特异性。本研究结果显示，IL-6预测低体重新生儿败血症的最佳界值为12.34 pg/mL，敏感度为83.3%，特异性为71.4%，灵敏度高于特异性;与Ganesan等[18]研究结果相似，而Akh等[19]研究显示其特异性高于敏感度，Hangai等[20]研究发现IL-6预测患儿细菌感染的特异性高于敏感度，提示IL-6可能预测细菌感染的价值更高。

细菌感染性疾病的诊断标准是分泌物培养如血培养，但其耗时较长，往往需要3～5 d，待结果明确易延误诊治。因此临床实践操作中往往采取经验性治疗手段，缺乏对疾病转归的有效监测。本研究结果提示IL-6与PCT联合检测低出生体重新生儿细菌感染敏感度为87.3%，特异性为83.3%，均高于单项检测。因此，联合检测IL-6与PCT有助于低出生体重新生儿细菌感染性疾病的防控，值得推广。

[参考文献]

[1]  Wolach B. Neonatal sepsis：pathogenesis and supportive therapy [J]. Semin Perinatol，1997，21（1）：28-38.

[2]  Moss W，Darmstadt GL，Marsh DR，et al. Research priorities for the reduction of perinatal and neonatal morbidity and mortality in developing country communities [J]. J Perinatol，2002，22（6）：484-495.

[3]  Raymond SL，Stortz JA，Mira JC，et al. Immunological Defects in Neonatal Sepsis and Potential Therapeutic Approaches [J]. Front Pediatr，2017，5：14.

[4]  Mengesha HG，Sahle BW. Cause of neonatal deaths in Northern Ethiopia：a prospective cohort study [J]. BMC Public Health，2017，17（1）：62.

[5]  戴紅梅，曹彬.降钙素原、白细胞介素-6和C-反应蛋白与新生儿细菌感染类型及严重程度的相关性[J].中华实验和临床感染病杂志：电子版，2014，8（6）：764-767.

[6]  中华医学会儿科学分会新生儿学组.新生儿败血症诊疗方案[J].中华儿科杂志，2003，41（12）：897-899.

[7]  Elias AC，Matsuo T，Grion CM，et al. Incidence and risk factors for sepsis in surgical patients：a cohort study [J]. J Crit Care，2012，27（2）：159-166.

[8]  Naito T，Torikai K，Mizooka M，et al. Relationships between Causes of Fever of Unknown Origin and Inflammatory Markers：A Multicenter Collaborative Retrospective Study [J]. Inter Med J，2015，54（16）：1989-1994.

[9]  程晔，陆国平，陆铸今，等.入住重症监护病房时非感染患儿动态监测C-反应蛋白、前降钙素和肾上腺髓质素前体预测医院感染的价值[J].中国循证儿科杂志，2015， 10（2）：142-147.

[10]  郭浚，胡刚，曹梦娟，等.PCT、hs-CRP及IL-6的水平变化对急性胰腺炎的临床意义[J].胃肠病学和肝病学杂志，2014，23（12）：1471-1474.

[11]  Genel F，Atlihan F，Gulez N，et al. Evaluation of adhesion molecules CD64，CD11b and CD62L in neutrophils and monocytes of peripheral blood for early diagnosis of neonatal infection [J]. World J Pediatr，2012，8（1）：72-75.

[12]  吕菊红，马红茹，李文君.PCT和CRP测定在新生儿败血症早期诊断中的价值[J].中国妇幼健康研究，2012， 23（4）：463-465.

[13]  黄永洪，康颖，韩登科，等.白介素-6、降钙素原和白细胞在新生儿宫内细菌感染的诊断和治疗中的价值[J].分子影像学杂志，2017，40（4）：463-465.

[14]  樊淑珍，马俐华，闫乐.C-反应蛋白、白介素6及降钙素原联合检测在感染性疾病中的诊断价值探讨[J].内蒙古医科大学学报，2017，39（3）：55-59.

[15]  陳巧红，葛勤，陈珊珊.降钙素原协同C-反应蛋白和白介素-6检测对新生儿细菌感染的诊断价值[J].中国医药导报，2012，9（13）：94-95.

[16]  Siewert E，Müller-Esterl W，Starr R，et al. Different protein turnover of interleukin-6-type cytokine signalling components [J]. Eur J Biochem，1999，265（1）：251-257.

[17]  Tasci Y，Dilbaz B，Uzmez OB，et al. The value of cord blood interleukin-6 levels for predicting chorioamnionitis，funisitis and neonatal infection in term premature rupture of membranes [J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2006，128（1/2）：34-39.

[18]  Ganesan P，Shanmugam P，Sattar SB，et al. Evaluation of IL-6，CRP and hs-CRP as Early Markers of Neonatal Sepsis [J]. J Clin Diagn Res，2016，10（5）：DC13-DC17.

[19]  Akh AZ，Ghonaim MM，Hussein YM，et al. Evaluation of recent methods versus conventional methods for diagnosis of early-onset neonatal sepsis [J]. J Infect Dev Count， 2015，9（4）：388-393.

[20]  Hangai S，Nannya Y，Kurokawa M. A role of procalcitonin and C-reactive protein for the discrimination between tumor fever and infection in patients with hematological diseases [J]. Leuk Lymphoma，2015，56（4）：910-914.

（收稿日期：2019-11-05）