非甾体抗炎药的心血管不良反应及用药监护

奥东塔娜

[摘要]非甾体抗炎药（NSAIDs）是当前临床中的一种常见镇痛药物，但是在长期的用药过程中普遍有报道指出，用药后不良反应发生率较高，因此对NSAIDs的用药机制进行研究，寻找其用药过程中所致不良反应的原因，从而针对其用药提出监护措施。目前欧美发达国家针对NSAIDs心血管不良反应已出台了一系列防治指南或专家共识，但目前我国针对这一块的研究尚处于起步阶段。本文主要分析了NSAIDs的心血管不良反应及用药监护策略，以帮助医务工作者进行综合决策提供参考。

[关键词]非甾体抗炎药;心血管;不良反应;用药监护

[中图分类号] R979.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2020）7（b）-0026-04

Cardiovascular adverse reactions and medication monitoring of non-steroidal anti-inflammatory drugs

Aodongtana

Department of Medicine Preparation Center，International Mongolian Medical Hospital，Inner Mongolia Autonomous Region， Hohhot   010065， China

[Abstract] Non-steroidal anti-inflammatory drugs （NSAIDs） is a kind of common analgesic drug in clinic， but it has been reported that the incidence of adverse reactions is high in the long-term use of NSAIDs. Therefore， it is very important to study the mechanism of NSAIDs and find out the cause of adverse reactions in the course of using NSAIDs. At present， developed countries in Europe and the United States have issued a series of prevention and control guidelines or expert consensus on cardiovascular adverse reactions of NSAIDs， but the research on this area in China is still in its infancy. This paper mainly analyzes the cardiovascular adverse reactions and medication monitoring strategies of NSAIDs， so as to provide reference for medical workers to make comprehensive decisions.

[Key words] Nonsteroidal antiinflammatory drugs; Cardiovascular; Adverse reactions; Medication monitoring

非甾體抗炎药（NSAIDs）能够起到良好的镇痛、消炎及抗热效果，在各类炎性疾病的治疗中能够发挥作用，是临床中理想的抗生素药物。据相关机构统计，目前全球范围内每天使用NSAIDs的人群高达300万人次[1]。但随着各类因素导致的NSAIDs大剂量、长疗程的使用，因NSAIDs导致的各类不良反应发生率逐渐提高[2]。本文主要通过对NSAIDs用药机制进行综述，分析其用药不良反应的发生原因同时针对性地提出用药监护方法。

1 NSAIDs的作用特点及分类

1.1 NSAIDs的作用特点

NSAIDs是一类不含甾体结构的抗炎药，首次合成于20世纪90年代，首例品种为阿司匹林，经过100多年的发展，临床合成的NSAIDs已经数以千计，在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛症状的缓解中[3]。NSAIDs主要通过抑制前列腺素及血栓素的合成达到对不良症状的改善效果，NSAIDs能够通过对下视丘体温调节中枢使外周血管扩张，间接促进了皮肤黏膜的毛孔扩张，增加了散热，进而有效地实现解热这一功效[4-5]。NSAIDs通过抑制中枢前列腺素的合成发挥解热作用，这类药物只能使发热者的体温下降，而对正常体温没有影响。NSAIDs产生中等程度的镇痛作用，镇痛作用部位主要在外周。对各种创伤引起的剧烈疼痛和内脏平滑肌绞痛无效[6]。对慢性疼痛如头痛、关节肌肉疼痛、牙痛等效果较好。在组织损伤或出现炎症时，局部产生和释放致痛物质，同时前列腺素的合成增加，前列腺素提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性，对炎性疼痛起放大作用。大多数的NSAIDs具有消炎作用[7]，NSAIDs通过抑制前列腺素的合成、抑制白细胞的聚集、减少缓激肽的形成、抑制血小板的凝集等发挥消炎作用。对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效肯定;NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用，与其他抗肿瘤药物有协同作用[8-9]。

1.2 NSAIDs的分类

临床中根据NSAIDs结构与用药机制的区别对其进行分类，其中阿司匹林、贝诺酯是水杨酸类的代表药物[10];乙酰氨基酚是乙酰苯胺类的代表药物，但需要注意的是，乙酰苯胺类药物对于炎症的抵抗效果较其他种类药物而言相对较弱;吲哚美辛是芳基乙酸类代表药物;布洛芬、萘普生是芳基丙酸类代表药物;吡罗昔康、美洛昔康是1，2-苯并噻嗪类代表药物，但该类药物作用于环氧化酶（COX）-2时其抑制效果要强于作用于COX-1时，因此该类药物具有一定的选择性。

2 NSAIDs的心血管不良反应及其相关因素

2.1 NSAIDs的不良反应

通常情况下，NSAIDs所致的不良反应主要为胃肠道不良反应、肝脏损害、皮肤反应、肾脏损害、心血管不良反应、血液系统不良反应等。胃肠道不良反应与COX具有COX-1和COX-2两种同工酶有关，如果存在一种情况即NSAIDs用药剂量比抑制剂剂量要高，则会导致为胃穿孔、胃出血及十二指肠胃溃疡及出血等胃肠道不良反应发生，如采用选择性抑制剂，虽然在一定程度上能够降低胃肠道不良反应的发生率，但是又会诱发血栓、心肌梗死、脑卒中、高血压、心力衰竭、动脉栓塞、阵发性房颤等心血管不良反应[11]。肝脏损害主要是由于在NSAIDs用药后肝脏自身具有的超敏反应会出现一定的代谢异常，进而直接或间接地导致肝脏出现毒性反应，一般情况下肝脏毒性反应潜伏期较短，发生率较高，可预测性差，也是NSAIDs用药过程中需要考虑的重要环节。皮肤反应主要表现为皮疹、荨麻疹及过敏性皮炎，常见于舒林酸、萘普生及吡罗昔康等NSAIDs中，在严重时甚至会产生一些严重的皮肤损害疾病，威胁患者的生命安全[12]。肾脏损害诱发因素较多，研究表明几乎所有的NSAIDs均可能导致急性肾衰竭的发生，由于NSAIDs在用药后可能导致水钠潴留的发生，对前列腺素的合成产生抑制效果，因此NSAIDs用药后可能会对肾血流、肾脏上皮内细胞液、离子转运及肾内激素起到调控效果。而作为一种肾脏损害典型表现的肾乳头坏死，则是由于大剂量NSAIDs及代谢物的增加，前列腺素的合成受到进一步抑制，尿量减少及严重脱水时肾脏灌注及肾小球滤过率下降所致，因此在临床中伴有肾脏危险因素存在时，应当谨慎使用NSAIDs，尤其是伴有心、脑、肾脏等脏器损害时，其诱发肾损害的概率显著增加[13]。血液系统不良反应主要因NSAIDs对血小板聚集的抑制作用所致，NSAIDs在使用后，会造成疾病出血时间的延长，抑制粒细胞的再生，其中安乃近、氨基比林、对氨基水杨酸均属于可诱发血液系统不良反应的NSAIDs。此外，NSAIDs还可诱发头晕头痛、嗜睡、过敏性鼻炎、哮喘、精神恍惚、视力衰退及耳鸣等不良反应，上述不良反应的发生与NSAIDs的用药剂量密切相关，例如阿司匹林的长期大量用药可造成患者出现耳鸣及听力衰退症状，严重时甚至会造成昏迷，而长期大剂量的布洛芬应用可出现视力下降或是精神恍惚[14-15]。

2.2 NSAIDs心血管不良反应的相关因素

影响NSAIDs用药过程中不良反应事件发生的主要因素包括药物品种、药物剂量、用药时间、药物的相互作用及患者的自身因素。

2.2.1药物品种因素

由于不同种类的NSAIDs具有的生物化学性质及药动学特点各不相同，导致其产生的药效也存在差异，其中有临床研究表明[16]，在导致心脏不良反应发生的药物种类中，昔布类药物的诱发频率要明显高于其他种类药物，其中由罗非昔布导致的心肌梗死、血栓形成、高血压、脑卒中风险概率要明显高于萘普生[17]。

2.2.2藥物剂量因素

对于同一品种NSAIDS而言，用药方案中不同剂量也会造成不同的心血管作用。例如在双盲试验中，塞来昔布用药组剂量为安慰组的1/2，但心血管事件的发生率要高2.5倍[18-19]。

2.2.3疗程因素

疗程过短或长时间用药都可造成心血管不良事件的发生概率增加，例如对于相同的结缔组织疾病患者，均接受同样的NSAIDs用药方案，不管是3～7 d短疗程，还是5个月以上的长疗程，患者中均出现了动脉栓塞不良反应病例，说明了疗程因素对患者用药不良反应出现概率的影响[20]。

2.2.4药物的相互作用因素

联合用药及药物间的相互作用也是导致心血管不良反应发生的重要因素之一，例如当患者联用阿司匹林与布洛芬时，布洛芬药物成分能够削弱阿司匹林对机体已有心血管疾病的保护作用，从而加剧病情，增加心血管疾病的致死率[21];在水钠潴留引起的高血压治疗中，常规用利尿药治疗的同时加入NSAIDs治疗，发生充血性心力衰竭事件的概率要比单一用药高出近2倍[22]。NSAIDs可抑制肾上腺素合成，导致了血管紧张肽转化酶（ACE）抑制药的作用效果下降，患者血压的控制机制减弱，如此时患者合并原发性高血压、心肌梗死及充血性心力衰竭，用药效果将大打折扣[23]。

2.2.5患者的自身因素

对于患者而言，不同性别、年龄、病理情况均可能造成心血管不良反应发生概率的增加。有研究指出，同样是无原发性高血压病史的患者，在接受相同种类的NSAIDs治疗后，女性出现心血管不良反应的概率要远远高于男性[24]。对于接受COX抑制剂治疗的动脉粥样硬化病变患者而言，其并发心血管不良反应的概率也要显著升高。NSAIDs用药高风险人群还包括充血性心力衰竭患者及风湿性关节炎患者[25]。在一项超过1万名年龄≥55岁的老年统计病例调查报告中显示，存在充血性心力衰竭的患者在接受NSAIDs用药后，其心血管不良反应的发生率将明显提高。风湿性关节炎患者在接受NSAIDs用药后，其血栓形成事件发生率要明显高于骨性关节炎患者及普通人群[26]。

3 NSAIDs心血管不良反应的预防及用药监护

3.1全面了解患者临床基本资料

对于用药患者的适应证及禁忌证进行充分调查，尤其注意伴有心血管风险高危因素的患者，如原发性高血压及心脏病患者等，避免类似风险因素造成NSAIDs用药危险因素的增加[27]。由于NSAIDs复方制剂中包括处方药与非处方药，因此在用药前对药物说明书进行详细了解，并将用药过程中可能出现的相关心血管不良反应告知患者，使患者做好自身预防保健工作，充分降低用药过程中出现的心血管不良反应。

3.2针对患者的实际情况合理地制定用药方案

目前来看，NSAIDs的使用周期及剂量也影响着心血管疾病的发生率。有研究指出，在NSAIDs新品种药物的临床推广中，因对药物新品种及新制剂的不了解，无意识地增加了药物的剂量与用药时间，会造成后续用药风险的增加[28]。因此在临床用药中，应当根据患者的病情及NSAIDs的药物特点，进行品种的合理选择，同时制定出符合患者实际情况的给药方案，避免长时间用药或是超剂量用药。

3.3对药物特性进行关注，避免联合用药

NSAIDs的重复使用也可能造成心血管疾病风险概率的增加。当临床上将NSAIDs与ACE抑制药联用应用时，由于NSAIDs能够减弱ACE抑制药的药效，在联合用药过程中，患者的血压及血流动力学指标可能有紊乱的风险，因此在临床实际用药过程中应当尽量避免联合用药[29]，根据实际情况对用药方案进行酌情调整。

3.4对药物构效进行深入研究

为消除或降低NSAIDs用药不良反应的发生，医学研究人员应当将重点放在对NSAIDs结构的合理改造上，一方面对NSAIDs原有的优势药物特性进行保留，另一方面尽可能降低药物给患者带来的副作用，开发出适用性更广、安全性更高的NSAIDs新品种。有相关机构研制出新型NSAIDs药物——鲁米昔布[30]，具有与萘普生、碘布洛芬相当的镇痛效果，但是在用药过程中并未出现心肌梗死发病率的提升，此结果也印證了研制新型NSAIDs思路的正确性。

4 小结

NSAIDs在临床普及之初就受到医学界的关注，在长期、广泛的临床用药历史中，人们熟知的用药不良反应包括胃肠道反应及肝肾损伤，而这类发生率较高的不良反应也受到了人们的重视。对于心血管不良反应，由于我国目前的此类研究尚处于起步阶段，因此临床的重视程度仍然不够。但心血管不良反应严重时可造成致命危害，因此应当加大对其的重视。在NSAIDs临床用药过程中，应当充分考虑到药物自身的特性，严格遵循药物使用说明书规定的剂量、疗程及相关适应证要求，根据患者实际情况制定用药方案，避免重复用药及药物联用导致的相互作用，才能获得理想的用药效果。

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（收稿日期：2019-12-19）