骨关节炎致病因素和发病机制研究进展 骨关节炎发病机制
时间：2019-02-06 04:41:40 来源：达达文档网 本文已影响 人 
【关键词】 骨关节炎；致病因素；发病机制 文章编号：1003-1383(2007)02-0211-03中图分类号：R 684.3文献标识码：A 骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是一种退行性关节疾病，又称增生性关节炎、退行性关节炎或骨关节病，是一种中老年人群中的常见病，根据流行病学调查，55―64岁的人群发病率达40% 。随着老龄化人口的增加，OA发病率也呈现逐年上升趋势。目前OA确切病因及发病机制不完全清楚。以致临床缺乏有效的治疗手段，因此弄清OA的病因和病机，如何采取有效防治措施便成为医务工作者面临的课题之一。近年来，随着科技的迅猛发展，OA的研究也逐步深入。现将OA的病因和发病机制综述如下。
年龄性别及体重指数与骨关节炎的关系
老化的关节软骨改变了软骨细胞功能和软骨性质，而且对细胞因子和生长因子有不同的应答反应。年龄在不同职业群体之间可反应出某种危险因素暴露的持续时间或潜伏时间，大样本群体调查和实验数据证实，OA与年龄有明显的关联［1］。余卫等调查显示北京市区老年女性膝关节患病率较高，且高于美国同龄妇女的OA患病率［2］。刘向前等调查研究显示膝关节OA多发于女性肥胖患者，并以膝部疼痛为主要临床特点［3］。这种趋势可能是因为一些生物因素随着年龄增加而改变的结果，包括软骨细胞对促进修复的生长因子反应性降低，韧带松弛、关节不稳、肌力减弱等。现代分子生物学表明，随着年龄的增加，细胞的增殖能力减退，甚至完全停滞，使功能细胞难以更新，脏器萎缩，功能减退。现认为人类细胞内染色体上的端区长度缩短是引起人类细胞复制能力降低并造成衰老的重要原因。随着年龄的增长，关节软骨常发生退行性变，含水量和亲水性粘多糖减少，软骨减少。有时关节软骨可完全退化，活动时由于关节两端骨面直接接触而引起剧痛。肥胖作为一种病因目前还有很大争论，在大组的骨关节炎病例分析研究中，肥胖病人占了很大比例，特别在负重关节上出现明显高的发生率，而在非负重关节则较少出现退行性变。欧洲一项流行病学调查研究发现体重指数（BMI）与膝关节OA首发症状的出现呈正相关趋势；BMI在20―30之间（超重）的人群，膝OA首发症状出现年龄比总体人群提早约4.5年；BMI超过30（肥胖）的人群膝关节OA首发症状出现的年龄比总体人群提早约9.3年。有趣的是，在肥胖患者中不仅负重关节的发病率高，非负重关节如胸锁关节和远端指间关节的发病率也比正常体重人群高。动物实验也显示，喂给饱和脂肪酸食物的小鼠OA发生率和严重性都比对照组高，说明肥胖与该病之间存在一定联系［4］。肥胖和机械因子对手指骨关节炎和对称性远指间关节炎有明确的影响，此种影响进一步证实肥胖可通过全身各系统的影响而导致骨关节炎的发生［5］。在患有单侧膝关节OA的人中，2年里BMI最高三分值的人发生膝关节OA占46%，相比之下，BMI最低三分值的人发生膝关节OA只占10%［6］。体重指数不仅为膝关节OA和髋关节OA的重要危险因素，而且体重指数还是预测OA发生的有效指标［7］。膝关节骨性关节炎的病史研究表明肥胖可增加影像学骨性关节炎的风险。肥胖可能通过两种机制促进骨性关节炎的发生，首先是肥胖者增加了承重关节的负荷，进而促使软骨破坏的发生；其次是肥胖有可能通过代谢过程的中间产物诱发骨性关节炎的发生。但也有很多作者认为，肥胖本身并不是疾病发生因素，也没有发现肥胖与骨关节炎之间的相互关系。从罗辑上讲，超标准体重，可增加跨越负荷关节的应力，但另一方面，肥胖可限制日常的关节活动，减少了主动关节运动，因此也减少了退行性骨关节炎的发生机会。此外，肥胖与关节退行性变化之间相互关系还可能进一步被各种内分泌和代谢因素参与而复杂化，因此，肥胖可能是OA致病危险因素或者是加速OA进程的原因，这还需作一步的研究。
体力活动及累积劳损对骨关节的作用
体力活动通过有害的负荷形式或由其引起的损伤有利于关节OA的发生。职业活动作用对男性了解多于女性,部分原因由于过去研究评价只注重有偿劳动,不包括家务和孕产(childreaing)活动,而大多数女性不参加室外活动。重体力劳动与轻体力劳动和OA发生有明显关系。同时提示适度的运动可改善躯体关节功能［8］。目前研究骨性关节炎与非职业性体力活动的关系主要在三个方面评价两者的作用：根据优秀运动员群体关节OA的流行情况；赛跑与关节OA发生之间的关系；以及混合性体力活动与关节OA发生之间的关系。Kujala UM［9］等在一项男性优秀运动员的研究中，发现足球运动员胫股关节OA发生率最高（26%），而举重运动员髌股关节OA发生率最高（28%）。Spector TD等［10］研究发现从前优秀的女性运动员（赛跑运动员67名和乒乓球运动员14名）与同龄对照女性相比，发生胫股和髌股关节OA的危险性增加3倍，且随身高和体重而变化。这种变化可能是运动时由于骨血液动力学的改变，在骨髓腔容积不变的前提下增加内容物引起压力增高，就表现为骨内压力增高，骨内压力增高并持续存在，一方面可使软骨下骨发生骨坏死，坏死的骨小梁在吸收重建过程中使软骨下骨硬化梯度增加，吸收震荡能力下降，使软骨受力不均，局部压力变大，进而导致或加重软骨的损伤。另一方面可能影响到关节滑液，使滑液pH值下降，成分改变，干扰并破坏软骨细胞的正常代谢，导致细胞变性坏死，胶原纤维解聚，蛋白多糖分解，软骨下骨破坏、修复，最终产生骨性关节炎。多项横向研究表明，在膝关节损伤和膝关节OA之间有一定的关系，而且发现膝关节损伤与单侧或双侧膝关节OA都有关系，但与单侧膝关节OA更为密切。累积性劳损或损伤是加重老年人骨关节炎的危险因素，同时是骨关节炎急性疼痛的诱发因素之一［11］。研究发现继发于膝关节损伤的膝关节OA在青年成人是非常多见的，而且提示肌肉骨骼系统性失调可能与关节损伤、肥胖和老化等相关危险因素有关，同时肌肉骨骼系统失调可加重关节负重和加速膝关节OA的进展［12］。生物力学平衡改变导致关节应力变化引起负荷传递紊乱可能致关节软骨损伤、退变，引起软骨细胞代谢紊乱［13］。当负荷传递紊乱时，软骨基质的正常拱形结构将遭到破坏，软骨细胞失去保护作用而受损。此时当关节软骨负荷增加时，一方面使关节内压力增加，影响滑膜分泌滑液，使软骨从关节液中获取的营养减少；另一方面软骨组织内的水分外溢，因而使软骨细胞处于缺乏营养和水分的环境中，造成软骨细胞固缩、碎裂和坏死。由此产生各种蛋白酶等局部因子，分解软骨基质中的胶原和蛋白多糖，使软骨基质丧失，更进一步加剧软骨细胞的破坏产生恶性循环，而最后形成肉眼可见的软骨破坏与缺损。
骨矿密度及遗传免疫对骨关节的影响
大量流行病研究时，至今只在四肢和躯干部位检查骨矿密度(BMD)，很少在关节特有的软骨下部位进行。在荷兰鹿特丹(Rotterdam)人群的纵向研究中，膝关节或髋关节OA的股骨颈BMD为3%―8%，高于没患膝关节或髋关节OA的股骨颈BMD，这种差别统计学上仅对女性有意义。反复进行BMD测试，2年后显示骨量减少速度在患膝关节或髋关节OA的人较大。理论上讲，BMD减低可能是由于细胞因子介导的结果［14］。细胞因子在骨关节炎的发生发展过程中起着调控作用。资料证实在OA患者的关节液中IL-1、TNF及NO等细胞因子的水平明显升高。1985年Wood等首先报道了在骨性关节炎患者的关节滑液中检测到了高水平的IL-1,免疫组化证实正常情况下，只有少数位于软骨表层的软骨细胞呈现分泌的阳性反应，而OA患者软骨组织的中上层细胞及基质都显示出IL-1的强阳性反应。IL-1可以诱导NF-kappB家族成员bcl-3基因抑制因子的表达，从而抑制bcl-3的表达，促进软骨细胞的死亡。此外IL-1可以促进软骨细胞和滑膜细胞合成基质金属蛋白酶（MMPs）和PGE，并且能抑制透明软骨特异性Ⅱ、Ⅸ胶原和蛋白多糖的合成，IL-1与 TNF有协同作用［15，16］。TNF可促进PGE的产生，而且可诱导软骨细胞产生过氧化反应，与IL-1共同促进软骨的吸收，从而介导了骨关节炎的软骨破坏。NO是关节软骨退变的重要炎性介质，其能通过减少Ⅱ型胶原a�1链mRNA的表达而抑制Ⅱ型胶原的合成，并且激活MMPs，促进胶原降解和PGE升高［17，18］。Stecher是最早提出提出证据支持遗传学影响手关节OA的人，他研究发现手关节OA病人的姐妹和患手关节OA人一样，Heberden结节为普通人的3倍，大量的调查研究集中于全身性关节OA和手关节OA，这可能因为从遗传学上看，尚未形成的全身性关节OA是一种异种基因状态（heterogeneous condition）。Spector等［19］研究发现手关节和膝关节OA特有表现的相互关系：单全子双胞胎（monozygotic twins）高于双全子双胞胎(dizygotic twins)，且按年龄和体重校正之后认为手关节和膝关节OA由遗传因素引起的差异在39%和65%之间。目前研究最多的基因COLA2可能是骨关节炎等位遗传基因之一，骨性关节炎时，滑膜内中性粒细胞、巨噬细胞可释放出大量的超氧阴离子自由基和过氧化氢自由基［20］。自由基作用于软骨细胞后，引起细胞膜脂过氧化，使丙二醛产生增多，丙二醛可与DNA发生交联，自由基也可以直接攻击软骨细胞DNA及DNA合成所需的酶，使DNA链断裂、碱基损伤而影响到DNA中COLA2基因的合成。在过去几年里进行了许多研究，包括双胞胎和同胞配对的分离分析研究。但是，这方面缺乏大样本资料数据，因此骨关节炎的遗传因素和遗传基因的研究还需要进行大量的临床调查和试验。在OA的研究中曾被认为是单纯机械因素所致的病人中，在机械因素去除后，OA的进程并未停止。于是有学者根据病人关节反复肿胀，滑膜炎表现等症状推测OA的发生可能与免疫因素有关，认为关节软骨的自身免疫反应下降。实验证明，OA患者关节液中IgA、IgM和IgC的含量下降且有补体C3沉着，因而降低了对炎症的反应能力，且关节易于感染，形成难以愈合的滑膜炎。但也有学者认为是自身免疫反应增强的结果，一旦软骨受到某种损伤，软骨成分便可被暴露出来，引起抗自体软骨成分的自身免疫反应。产生的抗胶原抗体可抑制软骨细胞的DNA、硫酸多糖和胶原的合成，加重软骨损伤，形成恶性循环［21］。近年来的研究表明OA的滑膜中常有炎性细胞浸润，T淋巴细胞在浸润中的作用逐渐被认识［22］。T淋巴细胞可以激活CD69、CD25、CD38、CD43、CD45和组织相容性白细胞抗原(HLA)classⅡ，进而产生抗原抗体反应，促进软骨细胞的破坏［23］。骨关节炎是一种复杂的关节疾病 。经过多年的调查和研究目前已积累了不少宝贵的经验和资料数据，可能与上述因素有关，其发生可能是一种因素或多种因素联合作用的结果，也就是说OA的发生发展过程有多种因素的参与和介导。以上各种因素都有其合理的成分，也有相应的实验证明和临床证据，但单一任何一种因素都不能充分说明OA的发生机制。目前比较认可的和普遍能接受的观点是骨关节炎是机械性和生物性因素相互作用，使关节软骨细胞、细胞外基质和软骨下骨合成与降解的正常进行失去平衡的结果；骨关节的退行性病损是正常的关节软骨基质承受了异常应力，或者异常的关节软骨或软骨下骨承受正常的应力，或者是异常的关节软骨承受了异常应力，最后导致骨关节炎的发生。但各因素作用方式、发生机理都尚未清楚。目前应进一步弄清骨关节炎的致病相关因素，了解骨关节炎在各地区的发病特点，尽量明确其发生机制和作用机理，使骨关节炎的预防和治疗更具有针对性，为骨关节炎的治疗和预防提供一种更为理想的方案和策略。随着科技水平的提高和人们认识的不断深入，相信在不远的将来，人类一定能发现OA的确切病因和发生机制。
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