基于中医传承辅助平台研究治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎方剂的组方配伍规律

孔德忠 郭礼跃 欧梁 陈松 甘元伟

【摘 要】目的：基于中醫传承辅助平台（V2.5）分析期刊与专利文献中治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎方剂的用药配伍规律。方法：筛选中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）等数据库中近20年治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎的方剂，通过中医传承辅助平台软件构建方剂数据库，利用该软件集成的关联规则及熵聚类等数据挖掘算法，总结治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎方剂中的用药频次、常用药对、潜在药对及发现新方。结果：通过对94首治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎方剂所含药物的频次统计分析，得到常用药物46味，其中使用频次较高的前10味药为桂枝、当归、炙甘草、白芍、独活、羌活、黄芪、防风、制川乌、川芎;使用频次较高的药对有26个。通过熵层次聚类分析算法发现关联系数较高的潜在药对40个及潜在新方14个。结论：治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎的方剂以温经散寒、除湿、通络止痛较多，挖掘得到的新处方具有潜在的临床应用和新药开发价值。

【关键词】 关节炎，类风湿;寒湿痹阻;中医传承辅助平台;关联规则;聚类分析

On the Compatibility Rule of Prescriptions for Rheumatoid Arthritis of Cold-dampness Obstruction Type Based on the TCM Inheritance Auxiliary Platform

KONG De-zhong，GUO Li-yue，OU Liang，CHEN Song，GAN Yuan-wei

【ABSTRACT】Objective：To analyze the compatibility rule of prescriptions for rheumatoid arthritis of cold-dampness obstruction type in journals and patent documents based on the TCM inheritance auxiliary platform（V2.5）.Methods：The prescriptions of treating rheumatoid arthritis of cold-dampness obstruction type in CNKI，Wanfang and VIP databases in recent twenty years were selected，and the prescription database was constructed by the software of TCM inheritance auxiliary platform.Association rules integrated by the software and data such as entropy clustering were used to mine algorithms，summarize the medication frequency，commonly used drug pairs，potential drug pairs in the prescriptions of treating rheumatoid arthritis with cold-dampness obstruction and discover new prescriptions.Results：Through the statistical analysis for the frequency of 94 prescriptions for rheumatoid arthritis of cold-dampness obstruction type，46 commonly used drugs were obtained，among which the top 10 drugs with higher frequency were Guizhi（Ramulus Cinnamomi），Danggui（Radix Angelicae Sinensis），Zhigancao（Radix et Rhizoma Glycyrrhizae Praeparata cum Melle），Baishao（Radix Paeoniae Alba），Duhuo（Radix Angelicae Pubescentis），Qianghuo（Rhizoma et Radix Notopterygii），Huangqi

（Radix Astragali），Fangfeng（Radix Saposhnikoviae），Zhichuanwu（Radix Aconiti Praeparata） and Chuanxiong（Rhizoma Chuanxiong）.There were 26 drug pairs with high frequency of use，and 40 poten-tial drug pairs and 14 potential new prescrip-tions with high correlation coefficient were found by entropy hierarchical clustering analysis.Conclusion：Most of the prescriptions of treating rheumatoid arthritis of cold-dampness obstruction type are for warming meridians，dispersing cold，removing dampness，dredging collaterals and relieving pain.The new prescription has the value of potential clinical application and new drug development.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid;cold-dampness obstruction;TCM inheritance auxiliary platform;association rules;cluster analysis

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以滑膜炎症为特征的慢性、自身免疫性疾病，有关节软骨破坏和渐进性破坏的倾向，可发生在任何年龄，反复的严重发作会导致关节畸形[1]。其发病机制复杂，病理生理过程涉及多种不同类型的细胞[2]。RA患者由于疼痛、身体功能丧失而导致健康相关的生活质量受损，给社会和家庭带来了沉重的负担[3]。据大量文献报道，中医药治疗RA有着悠久的历史，疗效明显，不良反应较小，适宜长期使用[4]。RA属中医学“顽痹”“尪痹”等范畴[5]，《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》[6]中RA的中医证候主要为寒湿痹阻证、风湿痹阻证、湿热痹阻证、痰瘀痹阻证等8型，临床上以寒湿痹阻型较为多见[7]。中医传承辅助平台是中国中医科学院中药研究所与中国科学院自动化研究所联合研发的数据挖掘软件，目前应用广泛，得到了全国各地名老中医工作室、院士、国医大师的高度认 可[8]。本研究旨在对数据库中近10年中医药治疗寒湿痹阻型RA相关文献进行整理、归纳，运用中医传承辅助平台的数据挖掘、统计功能，总结治疗寒湿痹阻型RA组方规律，以期加快临床经验总结，提升诊疗水平。

1 资料与方法

1.1 处方来源 检索中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）、维普（VIP）等中文数据库，检索词为“类风湿关节炎”“类风湿性关节炎”“痹病”“历节”“尪痹”“寒湿痹阻”“中医”“中药”等，检索时间为1999年8月30日至2019年8月30日，检索流程见图1。

1.2 处方筛选

1.2.1 纳入标准 ①中医方剂或中西医结合治疗寒湿痹阻型RA的相关文献（文献中有中药方剂者）;②方剂中药味、药量明确完整;③临床疗效可靠。

1.2.2 排除标准 ①胶囊、膏剂、散剂、丸剂等治療寒湿痹阻型RA的相关文献;②少于3味中药者;③动物实验研究文献;④重复方剂（两方合用者除外）文献。

1.3 处方录入与核对 将上述筛选的方剂录入中医传承辅助系统（V2.5），对药物名称进行统一规范，为确保数据的完整性及可靠性，在方剂成功录入后，再分别由双人对录入数据进行比对审核。

1.4 中药名称规范 所录入中药名称参考《中华人民共和国药典》[9]和《中药学》[10]，如将生甘草、甘草规范为炙甘草，将川牛膝、怀牛膝规范为牛膝等。

1.5 数据分析 运用“中医传承辅助系统”中“数据分析”模块进行统计分析（包括药物频次统计、组方规律分析、新方分析）。数据分析流程见图2。

2 结 果

2.1 治疗寒湿痹阻型RA处方中频次≥13的中药 对录入数据库治疗寒湿痹阻型RA的94首处方进行药物频次、四气、五味、归经统计，共使用

141味中药，使用频次≥13的中药有34味，见表1;使用频次前10位分别是桂枝、当归、炙甘草、白芍、独活、羌活、黄芪、防风、制川乌、川芎;四气统计中，温性药出现649次为最多，平性药以230次位居其次;五味统计中，辛味药以661次居于第1位，苦味药以540次居于第2位，甘味药以504次居于第3位;所有药物归经统计主要归于肝、脾、肾经。

2.2 基于Apriori算法的处方规律分析 应用Apriori算法，把药物组合出现的频次由高到低排序，“当归、桂枝”“羌活、独活”“桂枝、羌活”“白芍、桂枝”分别居于前3位，见表2;应用Apriori算法所得关联规则药物组合见表3，药物之间的关联规则网络化展示见图3、图4。

2.3 基于复杂系统熵聚类的处方组方规律分析

2.3.1 药物间关联度系数 基于改进的互信息法的药物间关联度系数概念[11]，依据方剂数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，把相关度设置为8，惩罚度设置为4，进行聚类分析，得到方剂中两两药物间的关联度，将关联系数 > 0.04的药对列表，见表4。

2.3.2 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析 按照相关度与惩罚度约束，得到核心药物组合41条，前3位组合分别是“制川乌、桂枝”“制川乌、当归”“白芍、桂枝”;得到3味药组合3条，2味药组合37条。见表5。

2.4 基于无监督熵层次聚类的新处方分析 在以上核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到14个新处方，见表6;新处方网络展示，见图5。

3 讨 论

RA属中医学“顽痹”“尪痹”范畴[5]。古语有云：“正气存内，邪不可干。”其病因多为人体正气亏虚，腠理疏松，风、寒、湿三气杂至，合而为痹也[12]。素体亏虚，正气不足，卫外不固，风寒湿邪侵袭关节，气血痹阻不通，故见关节冷痛而肿、屈伸不利、关节畸形、恶风寒等症。本研究共筛选出近20年来期刊文献中治疗寒湿痹阻型RA方剂94首，药物频次统计分析结果显示，在治疗寒湿痹阻型RA的94首方中，共使用141味中药，使用频次 > 13的中药有33味，使用频次前20位分别是：发散风寒药麻黄、桂枝、羌活、防风;祛风湿药独活、威灵仙、制川乌、秦艽、青风藤、薏苡仁;补益药当归、炙甘草、白芍、黄芪、附子;活血通络药川芎、牛膝、全蝎、地龙。根据以上药物特点，可反观寒湿痹阻型RA的病机特点为风、寒、湿、虚、瘀。故治疗寒湿痹阻型RA要针对其病机特点，以祛风散寒除湿、活血通络止痛为主。

使用频次较高的前10味中药为桂枝、当归、炙甘草、白芍、独活、羌活、黄芪、防风、制川乌、川芎，其味多辛甘而温，功多擅祛风湿、止痹痛。依以上药物为主，经辨证分析加减皆可用于治疗痹证，如《活幼新书》中独活常与当归、牛膝、当归等同用，主治风寒湿邪所致之风寒痹痛。如《金匮要略》中的黄芪桂枝五物汤，方中重用黄芪补中固表，佐以桂枝益卫升阳、芍药养血柔阴，加大枣、生姜可治疗风痹、骨痹[13]。以上10味药，去桂枝、当归、白芍、黄芪，加藁本、蔓荆子，则为《脾胃论》中的羌活胜湿汤，临床上用于治疗RA，疗效显著。《伤寒杂病论》中首载的当归四逆汤，经以上诸药加减，去独活、羌活、黄芪、防风、制川乌、川芎，加细辛、通草、大枣，临床用于治疗寒湿痹阻型RA疗效甚佳[13]。可见通过数据挖掘统计分析的方剂配伍规律在治疗寒湿痹阻型RA方面，与经方中古代医家的临床经验极其相似，这对于临床工作者在疾病的诊治用药把控方面有很大的裨益。

通过对94首方中141味中药四气、五味、归经进行统计分析，四气统计中，温性药出现649次为最多，平性药以230次位居其次，间接印证临床上RA以寒湿痹阻型为主。五味分析中，辛味药以661次居第1位，苦味药以540次居第2位，甘味药以504次居第3位。在使用频次较高的前10味药中，药性以辛、苦、甘为主，药味以温热为主，而基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析中，大多以味辛苦甘、性温热为主，其药多功擅祛风胜湿、温经散寒、通络止痛。由此可见，治疗寒湿痹阻型RA的方剂配伍特点是味辛、苦、甘，性温、热，其药多功擅祛风胜湿、温经散寒、通络止痛。

运用中医传承辅助平台对94首方剂基于无监督熵层次聚类分析[14]，得到14首治疗RA的新处方。从新处方的药物组成中可以较好地反映“祛风胜湿、温经散寒、通络止痛”这一治疗思路。比如候选处方6（独活、牛膝、知母、肉桂、干姜），其主要药物与《备急千金要方》中的独活寄生汤相似，独活祛风湿、止痹痛;牛膝补肝肾、强筋骨;肉桂、干姜补火助阳、散寒止痛;知母养阴，平和主药之温热之性。

综上所述，本研究通过建立中医药治疗寒湿痹阻型RA处方数据库，运用该系统的数据挖掘、统计功能，初步揭示了治疗寒湿痹阻型RA的组方配伍规律，但得到的核心组合及新处方仍需临床进一步验证。

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收稿日期：2020-03-14;修回日期：2020-04-15